27°C에서 256배, 42°C에서 8배… 온도에 따라 달라진 대장균 항생제 내성

환경 연구 동향 | 앨지닥터

중국 샤먼대학교 연구진은 온도와 항생제 압력이 함께 작용할 때 대장균의 내성이 어떻게 진화하는지 실험했습니다. 가티플록사신 내성은 27°C에서 야생형보다 256배 높아졌지만, 42°C에서는 8배 증가해 온도에 대한 반응이 비선형적이었습니다. 온도가 달라지자 성장 지연과 적합도 비용뿐 아니라 유전자 발현, 돌연변이 위치, 표적 단백질과 항생제의 결합 양상도 서로 다르게 나타났습니다. 연구진은 온도와 항생제 내성의 관계를 단순한 직선으로 가정하기 어렵다고 설명했습니다.

온도와 항생제가 함께 만드는 선택 압력

항균제 내성은 세균을 비롯한 미생물이 항균제에 더 이상 반응하지 않아 감염 치료가 어려워지는 현상입니다. 세계보건기구(WHO)는 2023년 전 세계에서 검사로 확인된 흔한 세균 감염 약 6건 중 1건이 항생제에 내성을 보였고, 대장균은 혈류 감염에서 주요 약제내성 그람음성균 가운데 하나라고 설명합니다. [배경 1]

항생제 사용은 내성 진화를 이끄는 대표적인 선택 압력이지만, 세균의 성장과 스트레스 반응은 주변 온도에도 영향을 받습니다. 유엔환경계획(UNEP)은 높은 온도와 항균제 내성 감염 사이에 관련성이 보고됐으며, 기후에 따른 환경 변화가 병원체 확산에도 영향을 줄 수 있다고 정리했습니다. 다만 이런 관찰 연구만으로 온도가 내성을 직접 얼마나 변화시키는지는 분리하기 어렵습니다. [배경 2] 이번 연구는 같은 대장균에 온도와 항생제를 함께 적용해 온도별 차이를 실험적으로 비교했습니다.

다섯 온도에서 추적한 대장균의 내성 진화

연구진은 야생형 대장균 K-12를 22·27·32·37·42°C에서 배양하며 항생제 중 하나인 가티플록사신 농도를 1에서 1,000μg/L까지 단계적으로 높였습니다. 각 농도에서는 세 차례 계대배양했고, 온도별로 네 개의 반복군을 두었습니다. 항생제를 넣지 않고 같은 온도에서 배양한 대장균은 대조군으로 사용했습니다.

이후 최소억제농도(MIC), 내성의 유전성, 성장 지연, 적합도 비용, 생물막 형성, 세포 내 활성산소와 돌연변이율을 비교했습니다. 43개 표적 유전자의 발현을 측정하고 전장유전체를 분석했으며, 대장균의 표적 단백질 GyrA와 가티플록사신의 결합은 분자 도킹 모형으로 살폈습니다.

27°C에서 가장 컸던 가티플록사신 내성

가티플록사신 농도가 높아질수록 MIC는 증가했지만, 온도 상승에 따라 일정하게 커지지는 않았습니다. 내성 증가는 27°C에서 256배로 가장 컸고, 42°C에서 8배로 가장 작았습니다. 27°C와 42°C에서 진화한 균주의 가티플록사신 내성은 항생제가 없는 37°C 환경으로 옮긴 뒤에도 이어져 유전 가능한 변화로 확인됐습니다. 다른 종류의 항생제에 대한 내성도 온도별로 나타나, 하나의 항생제에 적응하는 과정이 다른 항생제 반응과도 연결될 수 있음을 보여줬습니다.

온도마다 달라진 성장 지연과 적합도 비용

가티플록사신 농도가 올라갈수록 대장균이 증식을 시작하기까지 걸리는 지연 시간은 길어졌고, 이 변화는 낮은 온도에서 더 뚜렷했습니다. 22°C에서는 항생제가 없을 때 6시간이던 지연 시간이 가티플록사신 1mg/L에서 28.2시간으로 늘었습니다. 반대로 42°C에서 배양한 대장균은 가티플록사신에 의한 성장 억제가 가장 작았고, 암피실린을 사용한 추가 실험에서도 같은 경향이 나타났습니다.

연구진은 서로 다른 온도와 항생제 조건에서 진화한 대장균을 항생제가 없는 37°C 환경으로 옮긴 뒤, 원래의 야생형 대장균과 함께 배양했습니다. 항생제가 사라진 뒤에도 어느 균주가 더 잘 자라는지 비교한 것입니다. 대부분의 진화 균주는 야생형보다 증식 경쟁력이 낮았습니다. 항생제가 있을 때는 내성이 생존에 유리하지만, 항생제가 없는 환경에서는 내성을 유지하는 데 에너지가 들어 성장에 불리해진 것입니다. 이를 적합도 비용이라고 합니다. 다만 가티플록사신에 노출되며 27°C에서 진화한 균주와 암피실린에 노출되며 42°C에서 진화한 균주는 경쟁력이 뚜렷하게 낮아지지 않았습니다. 이 두 균주는 내성을 얻고도 항생제가 없는 환경에서 야생형과 비슷한 수준의 성장 능력을 유지한 것입니다.

발현·돌연변이·약물 결합이 보여준 서로 다른 경로

연구진이 측정한 43개 유전자 가운데 발현이 증가한 유전자의 비율은 온도가 높아질수록 대체로 커졌으며, 특히 37°C와 42°C 조건에서 증가가 뚜렷했습니다. 열충격에 대응하는 유전자 ibpB는 일부 조건에서 발현량이 거의 1,000배 증가했습니다. 여러 항생제를 세포 밖으로 내보내거나 스트레스에 대응하는 과정과 관련된 marA, rpoS, ygfA의 발현도 증가했습니다. 반면 외부 물질의 세포 내 유입과 관련된 ompC는 온도가 높아질수록 발현이 감소하는 경향을 보였습니다.

전장유전체 비교에서는 12개 유전자에 돌연변이가 확인됐고, 이 가운데 7개는 항생제 내성과 관련된 돌연변이였습니다. 다중약물 배출을 조절하는 acrR·marR, 퀴놀론계 항생제 표적인 gyrA·gyrB·parC 등이 포함됐습니다. 분자 도킹 모형에서도 온도별 진화 균주의 GyrA와 가티플록사신 결합 위치와 예측 결합에너지가 달랐으며, 27°C 진화 균주에서 결합에너지 감소가 가장 크게 모의됐습니다. 연구진은 서로 다른 온도에서 내성이 만들어지는 경로가 같지 않다는 근거로 해석했습니다.

온도와 항생제 내성을 직선으로 볼 수 없는 이유

이 연구는 높은 온도가 언제나 더 큰 내성으로 이어진다는 단순한 설명 대신, 온도 구간마다 성장 반응과 유전자 조절, 돌연변이, 항생제 결합 변화가 다르게 조합될 수 있음을 보여줬습니다. 연구진은 지구온난화가 감염병의 빈도와 기간을 늘려 항생제 사용을 증가시키거나, 중금속·농약 사용과 자연재해 같은 다른 환경 요인을 통해 내성에 간접적으로 작용할 가능성도 제시했습니다.

논문은 별도의 한계를 명시하지 않았습니다. 다만 결론에서 온도가 내성의 발생과 발달에 미치는 역할은 여전히 불확실하다고 밝혔고, 지구온난화와 항생제 내성의 관계를 이해하려면 여러 온도와 항생제, 생리 반응을 함께 다루는 종합 연구가 필요하다고 제안했습니다.